Автор / 1,2 Ху Ронг 1 Хол барабан барабан Сонг Сюэчжи 1 тур алдында Джинсон 1 – Жаңа 1, 2
【Реферат】Боросиликат шыны - фармацевтика өнеркәсібінде кеңінен қолданылатын орауыш материал және ерітінді контейнері.Ол тегіс, коррозияға төзімділік және тозуға төзімділік сияқты жоғары төзімділік сипаттамаларына ие болғанымен, боросиликатты шыныдағы металл иондары мен силанол топтары әлі де препараттармен әрекеттесуі мүмкін.Жоғары өнімді сұйық хроматография (HPLC) әдісімен химиялық препараттарды талдау кезінде әдеттегі инъекциялық құты боросиликатты шыны болып табылады.Үш маркалы HPLC шыны құтыларының әлсіз сілтілі қосылыс болып табылатын солифенацин сукцинатының тұрақтылығына әсерін зерттеу арқылы әртүрлі өндірушілер шығарған шыны құтыларда сілтілі препараттарға адсорбция бар екені анықталды.Адсорбция негізінен протондалған амино мен диссоциативті силанол тобының әрекеттесуінен туындады, ал сукцинаттың болуы оған ықпал етті.Тұз қышқылын қосу препаратты десорбциялауы мүмкін немесе органикалық еріткіштердің тиісті үлесін қосу адсорбцияны болдырмайды.Бұл жұмыстың мақсаты дәрі-дәрмек сынайтын кәсіпорындарға сілтілі препараттар мен шыны арасындағы өзара әрекеттесуіне назар аударуды және деректердің ауытқуын азайтуды және шыны бөтелкелердің адсорбциялық сипаттамаларын білмеуден туындаған ауытқуларды зерттеу жұмыстарын еске салу болып табылады. дәрілік заттарды талдау процесі.
Негізгі сөздер: Солифенацин сукцинаты, амин тобы, HPLC шыны флакондары, адсорбция
Қаптама материалы ретінде шыны тегістік, жеңіл жою және коррозияға төзімділік артықшылықтарына ие. Коррозияға, тозуға төзімділікке, көлемдік тұрақтылыққа және басқа да артықшылықтарға ие, сондықтан ол фармацевтикалық қолдануда кеңінен қолданылады.Дәрілік шыны құрамындағы әр түрлі құрамдас бөліктерге байланысты натрий кальций шыны және боросиликатты шыны болып екіге бөлінеді.Олардың ішінде әк содасы 71%~75%SiO2, 12%~15% Na2O, 10%~15% CaO;Боросиликатты шыны құрамында 70%~80% SiO2, 7%~13%B2O3, 4%~6% Na2O және K2O және 2%~4% Al2O3 бар.Боросиликатты шыны Na2O және CaO көп бөлігінің орнына B2O3 пайдаланылғандықтан тамаша химиялық төзімділікке ие.
Ол өзінің ғылыми сипатына байланысты сұйық дәріге арналған негізгі ыдыс ретінде таңдалды.Дегенмен, борСиликон шыны, тіпті жоғары төзімділігімен, әлі де дәрілермен әрекеттесе алады, төмендегідей төрт жалпы реакция механизмі бар [1]:
1)Ион алмасу: шыныдағы Na+ , K+ , Ba2+, Ca2+ ерітіндідегі H3O+-мен ион алмасуға түсіп, алмасатын иондар мен препарат арасында реакция жүреді;
2)Әйнектің еруі: фосфат, оксалат, цитраттар және тартраттар әйнектің еруін тездетеді және силицидтерді тудырады.және Al3+ ерітіндіге шығарылады;
3) Коррозия: препарат ерітіндісіндегі ЭДТА (EDTA) шыныдағы екі валентті иондармен немесе үш валентті иондармен күрделі болуы мүмкін.
4)Адсорбция: Шыны бетінде H+ адсорбциялай алатын үзілген Si-O байланысы бар.
OH- түзілуі препараттың белгілі бір топтарымен сутектік байланыс түзе алады, нәтижесінде препарат шыны бетіне адсорбцияланады.
Химиялық заттардың көпшілігінде әлсіз негізді амин топтары бар. Химиялық препараттарды жоғары өнімді сұйық хроматографиямен (HPLC) талдағанда, боросиликатты шыныдан жасалған HPLC автоүлгілеуші құты және шыны бетінде SiO- болуы протондалған амин тобымен әрекеттеседі. , препараттың тығыздығының төмендеуіне мүмкіндік беретін талдау нәтижелері дәл емес болады және зертханалық OOS (Спецификациядан тыс).Бұл есепте зерттеу нысаны ретінде әлсіз базалық (рКа 8,88[2]) солифенацин сукцинаты (құрылымдық формуласы көрсетілген) пайдаланылады және нарықтағы бірнеше янтарь түсті боросиликатты инъекциялық шыны құтылардың дәрілік талдауға әсері. зерттеледі., және аналитикалық тұрғыдан мұндай препараттарды шыныға адсорбциялаудың шешімін табу.
1. Сынақ бөлімі
1.1 Эксперименттерге арналған материалдар мен жабдықтар
1.1.1 Жабдық: УК детекторы бар Agilent High Efficiency
Сұйық хроматография
1.1.2 Эксперименттік материалдар: Solifenacin succinate API Alembic компаниясы шығарған
Pharmaceuticals Ltd. (Үндістан).Солифенацин стандарты (тазалығы 99,9%) USP компаниясынан сатып алынды.AR сортты калий дигидрофосфаты, триэтиламин және фосфор қышқылы China Xilong Technology Co., Ltd. компаниясынан сатып алынды. Метанол мен ацетонитрил (екеуі де HPLC сорты) Sibaiquan Chemical Co., Ltd компаниясынан сатып алынды. Полипропилен (PP) бөтелкелер The USScitifen (USScitifen) компаниясынан сатып алынды. , және 2 мл кәріптас HPLC шыны бөтелкелері Agilent Technologies(China) Co., Ltd., Dongguan Pubiao Laboratory Equipment Technology Co., Ltd. және Zhejiang Hamag Technology Co., Ltd. компанияларынан сатып алынды (A, B, C төменде пайдаланылады. тиісінше шыны құтылардың әртүрлі көздерін көрсету үшін).
1.2HPLC талдау әдісі
1.2.1 Солифенацин сукцинаты және солифенацин бос негізі: хроматографиялық баған isphenomenex luna®C18 (2), 4,6 мм × 100 мм, 3 мкм.Фосфатты буфермен (салмағы 4,1 г калий дигидрофосфаты, 2 мл триэтиламинді өлшеп, оны 1 л аса таза суға қосыңыз, еріту үшін араластырыңыз, фосфор қышқылын (рН 2,5-ке теңестірілді) пайдаланыңыз) - ацетонитрил-метанол (40:30) жылжымалы фаза ретінде,
1-сурет Солифенацин сукцинатының құрылымдық формуласы
2-сурет. А, В және С үш өндірушінің PP флакондары мен шыны құтыларындағы солифенацин сукцинатының бірдей ерітіндісінің ең жоғары аймақтарын салыстыру
баған температурасы 30°C, ағын жылдамдығы 1,0 мл/мин, ал инъекция көлемі 50 мл, анықтау толқын ұзындығы 220 нм.
1.2.2 Сукцин қышқылы үлгісі: жылжымалы фаза, ағын ретінде YMC-PACK ODS-A 4,6 мм × 150 мм, 3 мкм баған, 0,03 моль/л фосфат буфері (фосфор қышқылымен рН 3,2 реттелген)-метанол (92:8) пайдалану жылдамдығы 1,0 мл/мин, баған температурасы 55 °C, инъекция көлемі 90 мл болды.Хроматограммалар 204 нм-де алынды.
1.3 ICP-MS талдау әдісі
Ерітіндідегі элементтер Agilent 7800 ICP-MS жүйесі арқылы талданды, талдау режимі He режимі (4,3 мл/мин), РЖ қуаты 1550 Вт, плазмалық газ ағынының жылдамдығы 15 л/мин және тасымалдаушы газ ағынының жылдамдығы. 1,07 мл/мин болды.Тұман бөлмесінің температурасы 2°C, перистальтикалық сорғыны көтеру/тұрақтандыру жылдамдығы 0,3/0,1 айн/с, үлгіні тұрақтандыру уақыты 35 с, үлгіні көтеру уақыты 45 с, жинау тереңдігі 8 мм болды.
Үлгіні дайындау
Солифенацин сукцинатының ерітіндісі: өте таза сумен дайындалған, концентрациясы 0,011 мг/мл.
1.4.2 Сукцин қышқылы ерітіндісі: өте таза сумен дайындалған, концентрациясы 1 мг/мл.
1.4.3 Солифенацин ерітіндісі: солифенацин сукцинатын суда ерітіңіз, натрий карбонаты қосылды, ерітінді түссіз сүтті ақ түстен өзгергеннен кейін этилацетат қосылды.Содан кейін этилацетат қабаты бөлініп, солифенацин алу үшін еріткіш буландырылады.Солифенацин инэтанолының тиісті мөлшерін (соңғы ерітіндіде этанол m 5% құрайды) ерітіңіз, содан кейін 0,008 мг/мл солифенацин концентрациясы бар ерітіндіні дайындау үшін сумен сұйылтыңыз (солифенацин сияқты ерітінді құрамындағы солифенацин сукцинаты ерітіндісімен бірге). концентрациясы).
Нәтижелер мен пікірталас
·········································· ··
2.1 Әртүрлі маркалы HPLC флакондарының адсорбциялық қабілеті
Солифенацин сукцинатының бірдей сулы ерітіндісін PP құтыларына құйыңыз және 3 маркалы автосынамалаушы флакондар бір ортада аралықпен енгізілді және негізгі шыңның шыңының ауданы тіркелді.2-суреттегі нәтижелерден PP құтыларының шыңының ауданы тұрақты екенін және 44 сағаттан кейін дерлік өзгеріс болмайтынын көруге болады. Үш маркалы шыны флакондардың 0 сағаттағы ең жоғары аумақтары PP бөтелкелерінен аз болғанымен. , және сақтау кезінде шыңның ауданы төмендей береді.
3-сурет Шыны құтыларда және PP флакондарында сақталған солифенацин, янтарь қышқылы және солифенацин сукцинатының сукцинатының ең жоғары аймақтарындағы өзгерістер
Бұл құбылысты әрі қарай зерттеу үшін солифенацин, сукцинат қышқылы, солифенацин қышқылының және сукцинаттың сулы ерітінділері өндіруші Band PP бөтелкелеріндегі шыны флакондарда пик аймағының уақыт бойынша өзгеруін зерттеу үшін және бір уақытта шыны
Флакондардағы үш ерітінді элементтік талдау үшін Agilent 7800 ICP-MSPlasma масс-спектрометрінің көмегімен индуктивті түрде қосылды.3-суреттегі деректер сулы ортадағы inGlass құтыларының янтар қышқылын сіңірмейтінін, бірақ солифенациннің бос негізі мен солифенацин сукцинатын адсорбциялағанын көрсетеді.Шыны құтылар сукцинатты сіңіреді.Линациннің мөлшері солифенациннің бос негізіне қарағанда күштірек, бастапқы сәтте шыны флакондардағы Солифенацин сукцинаты және солифенацин бос негіз.PP бөтелкелеріндегі ерітінділердің ең жоғары аймақтарының арақатынасы тиісінше 0,94 және 0,98 болды.
Силикатты шынының беті біраз суды сіңіре алады деп есептеледі, оның кейбір сулары Si4+-пен OH топтары түрінде силанол топтарын түзеді. Na+ ) және сілтілі жер метал иондары (мысалы, Ca2+) жағдайлар рұқсат етілгенде қозғала алады, әсіресе сілтілі металл иондары оңай ағуы мүмкін, шыны бетінде адсорбцияланған H+-мен алмаса алады және силанол топтарын құру үшін шыны бетіне ауыса алады [3-4].Сондықтан H+ концентрациясының жоғарылауы шыны бетіндегі силанол топтарын көбейту үшін ион алмасуға ықпал етеді.1-кесте бойынша ерітіндідегі B, Na және Ca мөлшері жоғарыдан төменге дейін өзгеретінін көрсетеді.янтарь қышқылы, солифенацин сукцинаты және солифенацин.
B үлгісі (мкг/л) Na(мкг/л) Ca(мкг/л) Al(мкг/л) Si(мкг/л) Fe(мкг/л)
су 2150 3260 20 Анықтау жоқ 1280 4520
янтарь қышқылы ерітіндісі 3380 5570 400 429 1450 139720
Солифенацин сукцинат ерітіндісі 2656 5130 380 Анықталмаған 2250 2010
Солифенацин ерітіндісі 1834 2860 200 Анықтау жоқ 2460 Анықтау жоқ
1-кесте. Шыны құтыларда 8 күн бойы сақталған солифенацин сукцинаты, солифенацин және янтарь қышқылының судағы ерітінділерінің элементтік концентрациясы
Сонымен қатар, 2-кестедегі мәліметтерден шыны бөтелкелерде 24 сағат сақтағаннан кейін сұйықтықтың еріген рН жоғарылағанын көруге болады.Бұл құбылыс жоғарыдағы теорияға өте жақын
Құты №. Шыныда 71 сағат сақтағаннан кейін қалпына келтіру жылдамдығы
(%) PH түзетілгеннен кейін қалпына келтіру жылдамдығы
Құты 1 97,07 100,35
Құты 2 98,03 100,87
Құты 3 87,98 101,12
Құты 4 96,96 100,82
Құты 5 98,86 100,57
Құты 6 92,52 100,88
Құты 7 96,97 100,76
Құты 8 98,22 101,37
Құты 9 97,78 101,31
Кесте 3 Қышқыл қосылғаннан кейін солифенацин сукцинатының десорбциялық жағдайы
Шыны бетіндегі Si-OH SiO-[5]-ге рН 2~12 арасында диссоциациялануы мүмкін болғандықтан, солифенацин қышқыл ортада N кездеседі Протонация (солифенацин сукцинатының судағы ерітіндісінің өлшенген рН 5,34, солифенациннің рН мәні ерітіндісі 5,80), ал екі Гидрофильді әрекеттесу арасындағы айырмашылық шыны бетінде дәрілік адсорбцияға әкеледі (3-сурет), солифенацин уақыт өткен сайын көбірек адсорбцияланды.
Сонымен қатар, Бэкон мен Раггон [6] сонымен қатар бейтарап ерітіндіде карбоксил тобына қатысты позицияда гидроксил тобы бар гидроксиқышқылдар тұз ерітінділері тотыққан кремнийді бөліп ала алатынын анықтады.Солифенацин сукцинатының молекулалық құрылымында карбоксилаттың орнына қатысты гидроксил тобы бар, ол шыныға шабуыл жасайды, SiO2 экстракцияланады және шыны эрозияға ұшырайды.Сондықтан янтарь қышқылымен тұз түзілгеннен кейін солифенациннің суда адсорбциясы одан да айқынырақ болады.
2.2 Адсорбцияны болдырмау әдістері
Сақтау уақыты рН
0 сағ 5.50
24 сағ 6.29
48 сағ 6.24
2-кесте. Шыны бөтелкелердегі солифенацин сукцинатының сулы ерітінділерінің рН өзгерістері
ПР флакондары солифенацин сукцинатын сіңірмесе де, ерітіндіні PP флаконында сақтау кезінде басқа қоспа шыңдары пайда болады және сақтау уақытының ұзаруы қоспаның ең жоғары аймағын біртіндеп арттырады, бұл негізгі шыңды анықтауға кедергі келтірді. .
Сондықтан шыны адсорбциясының алдын алатын әдісті зерттеу қажет.
Шыны құтыға 1,5 мл солифенацин сукцинатының сулы ерітіндісін алыңыз.Ерітіндіге 71 сағат қойғаннан кейін қалпына келтіру жылдамдығы төмен болды.0,1М тұз қышқылын қосыңыз, 3-кестедегі деректерден рН мәнін шамамен 2,3-ке реттеңіз. Қалпына келтіру жылдамдығының барлығы қалыпты деңгейге оралғанын көруге болады, бұл адсорбцияны сақтау уақыты реакциясын төменгі рН кезінде тежеуге болатынын көрсетеді.
Басқа әдіс - органикалық еріткіштерді қосу арқылы адсорбцияны азайту.Жасаңыз 10%, 20%, 30%, 50% метанол, этанол, изопропанол, ацетонитрил 0,01 мг/мл концентрацияда Солифенацин сукцинаты сұйықтығында дайындалды.Жоғарыда көрсетілген ерітінділер, тиісінше, шыны құтыларға және ПП құтыларға салынды.Бөлме температурасында Оның тұрақтылығы зерттелген.Зерттеу көрсеткендей, тым аз органикалық еріткіш адсорбцияны болдырмайды, ал органикалық еріткіш тым көп еріткіш еріткіш әсерінен негізгі шыңның қалыптан тыс шыңдық пішініне әкеледі.Сукцин қышқылын тиімді болдырмау үшін тек орташа органикалық еріткіштерді қосуға болады Солифенацин шыныға адсорбцияланады, оған 50% метанол немесе этанол немесе 30% ~ 50% ацетонитрил қосыңыз, препарат пен құты беті арасындағы әлсіз әрекеттесуді жеңе алады.
PP құтылар Шыны құтылар Шыны құтылар Шыны құтылар Шыны құтылар
Сақтау уақыты 0 сағ 0 сағ 9,5 сағ 17 сағ 48 сағ
30% ацетонитрил 823,6 822,5 822 822,6 823,6
50% ацетонитрил 822,1 826,6 828,9 830,9 838,5
30% изопропанол 829,2 823,1 821,2 820 806,9
50% этанол 828,6 825,6 831,4 832,7 830,4
50% метанол 835,8 825 825,6 825,8 823,1
4-кесте Әртүрлі органикалық еріткіштердің шыны бөтелкелердің адсорбциясына әсері
Солифенацин сукцинаты ерітіндіде жақсы сақталады.4-кесте сандары
Солифенацин сукцинатын шыны құтыда сақтаған кезде қолдану керектігі көрсетілген
Жоғарыда келтірілген мысалдағы органикалық еріткіш ерітіндісі сұйылтылғаннан кейін шыны флакондағы сукцинат.Линациннің 48 сағат ішіндегі ең жоғары ауданы PP құтысының 0 сағаттағы ең жоғары ауданымен бірдей.0,98 мен 1,02 аралығында деректер тұрақты.
3.0 қорытынды:
Әлсіз негіздік қосылыс янтарь қышқылына арналған шыны құтылардың әртүрлі маркалары Солифенацин әртүрлі адсорбция дәрежесін береді, адсорбция негізінен протондалған амин топтарының бос силанол топтарымен әрекеттесуінен туындайды.Сондықтан, бұл мақала дәрі-дәрмекті сынайтын компанияларға сұйықтықты сақтау немесе талдау кезінде дәрі-дәрмектің жоғалуына назар аударуды ұмытпаңыз, сәйкес еріткіш рН немесе қолайлы еріткіш рН алдын ала зерттелуі мүмкін.Дәрілік заттарды талдау кезінде деректердің бұрмалануын және тергеу кезіндегі ауытқуды азайту үшін негізгі препараттар мен шыны арасындағы өзара әрекеттесуді болдырмау үшін органикалық еріткіштерге мысал.
[1] Нема С, Людвиг Дж.Фармацевтикалық дәрілік нысандар – парентеральді препараттар: 3-том: ережелер, валидация және болашақ.3-ші басылым.Crc Press;2011.
[2] https://go.drugbank.com/drugs/DB01591
[3] Ел-Шамы ТМ.K2O-CaO-MgO-SiO2 шыныларының химиялық төзімділігі, Phys Chem Glass 1973;14:1—5.
[4] Ел-Шамы ТМ.Силикатты шыныларды декализациялаудағы жылдамдықты анықтайтын қадам.
Phys Chem Glass 1973;14: 18-19.
[5] Mathes J, Friess W. IgG адсорбциялық товиалдарға рН және иондық күштің әсері.
Eur J Pharm Biopharm 2011, 78(2):239-
[6] Бэкон ФР, Раггон ФК.Citrateand компаниясының шыны мен кремнеземге шабуылын насихаттау
Бейтарап ерітіндідегі басқа аниондар.J AM
Сурет 4. Солифенациннің протондалған амин тобы мен шыны бетіндегі диссоциацияланған силанол топтарының өзара әрекеттесуі.
Хабарлама уақыты: 26 мамыр 2022 ж